【NNBC】帕金森相关脑区网络的搭建
## 研究目的 帕金森病(Parkinson's Disease, PD)是一种慢性的中枢神经系统退化性失调疾病。PD患者的临床表现主要包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍,同时患者可伴有抑郁、便秘和睡眠障碍等非运动症状 。帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质致密部(SNc, Substantia Nigra pars compacta)多巴胺(dopamine, DA)能导致神经元的变性死亡,由此而引起基底核(Basal Ganglia, BG)中纹状体(striatum)的多巴胺含量显著性减少而致病。导致这一病理改变的确切病因目前仍不清楚,遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。据统计,全球有700万至1000万人饱受PD的困扰 。目前,PD的主要治疗方法包括药物疗法和深部脑刺激(Deep Brain Stimulation, DBS)等。其中,DBS技术于1987年提出,DBS通过神经刺激器对大脑中的目标核团施加电脉冲,达到治疗运动和神经精神疾病的作用 。 然而,DBS改善PD患者临床表现的作用机制仍不明确,且并不是所有PD患者在接受DBS手术后均有明显的症状改善,据统计,DBS手术的有效率在70%左右 , 。目前针对DBS的作用机制有两种假说,一种假说认为DBS抑制了神经元的活动,进而减轻了PD患者的症状,另一种假说认为DBS增强了神经元的活动,这种神经元活动的增强掩盖住了PD患者原本异常的神经元活动,进而传递正常的神经电生理信号给BG系统中的其他神经核团。目前DBS治疗PD的刺激位置大多选择在丘脑底核(Subthalamic nucleus, STN)和内部苍白球(internal globus pallidus , GPi),虽然刺激的位置不同,两种刺激位置对PD的治疗效果并没有显著地差异,但这并不意味着刺激不同位置有着相同的作用机制 。一般而言,低频的(<50 Hz)DBS没有显著地治疗效果甚至会使PD患者的症状加重,而高频的(>100Hz)DBS会改善PD患者的临床症状 ,不同的刺激频率为何会产生如此大的疗效差异的原因也尚不清楚。 因此,如果能够利用计算神经科学模型,对BG系统中的神经元进行大规模仿真,模拟正常人、PD患者和DBS手术后PD患者的BG系统状态,将对理解DBS改善PD患者临床症状的作用机制,制定PD患者的精准刺激和靶向治疗方案,以及评估DBS对PD患者的治疗效果有着非常积极的意义。 ## 模型选择 近年来,许多科研团队通过计算神经模型对BG系统进行了仿真,并对BG系统中的STN,GPi或外部苍白球(external globus pallidum, GPe)模拟施加DBS,进一步得到BG系统中各神经核团的放电模式。 2004年,Rubin等人提出RT模型来探究DBS对BG系统的神经电信号调节作用 。该模型对BG系统的各个核团及核团之间的连接关系进行了简化和抽象,共包含16个GPe神经元,16个STN神经元,16个GPi神经元和2个thalamic (TC)神经元,每个STN神经元接收2个GPe神经元的抑制性输入,每个GPe神经元接收3个STN神经元的兴奋性输入以及两个其他GPe神经元的抑制性输入,每个GPi神经元有接收1个STN神经元的兴奋性输入,每个TC神经元接收8个GPe神经元的抑制性输入,如下图所示。 ![](/Uploads/Editor/2023-02-08/63e34d5b7c843.png?h=380#border#pic_center) 如上图,其中 “+” 代表兴奋性信息传递,“-”代表一致性信息传递。 RT模型利用经典的HH方程(Hodgkin-Huxley equation)模拟了BG系统中丘脑(thalamus),STN,GPe和GPi的神经元膜电位变化,模拟刺激位置是STN,模型如下: ```katex \begin{align} &C_{Tha}{dV_{Tha} \over dt} = -I_L-I_K-I_{Na}-I_T-I_{GPi\rightarrow THa}+I_{SMC} \\ &C_{STN}{dV_{STN} \over dt} = -I_L-I_K-I_{Na}-I_T-I_{Ca}-I_{GPe\rightarrow STN}+I_{DBS} \\ &C_{GPe}{dV_{GPe} \over dt} = -I_L-I_K-I_{Na}-I_T-I_{Ca}-I_{STN\rightarrow GPe}-I_{GPe\rightarrow GPe}+I_{app} \\ &C_{GPi}{dV_{GPi} \over dt} = -I_L-I_K-I_{Na}-I_T-I_{Ca}-I_{STN\rightarrow GPi}-I_{GPe\rightarrow GPi}+I_{app} \end{align} ``` 其中,$$C_i$$为核团i的膜电容,$$V_i$$为核团i的膜电位,$$I_{ion}$$为离子通道的电流(包括Na离子,K离子,T-type Ca离子),$$I_L$$为漏电流,$$I_{(i→j)}$$为核团i到核团j的输入电流,$$I_{SMC}$$为运动感觉皮层(Sensory Motor Cortex, SMC)的输入电流,$$I_app$$代表striatum的输入电流。 RT模型中通过构建不同的$$I_{(GPi→Tha)}$$来实现对正常人和PD患者的BG系统模拟。其中, ```katex I_{GPi\rightarrow Tha} = g_{GPi \rightarrow Tha} s_{GPi}(V-E_{GPi \rightarrow Tha}) ``` RT模型假设在正常情况下,$$s_{GPi}$$是一个较小的常数,也就是说,$$GPi$$对thalamus的输入是持续且稳定的。而在PD情况下,$$s_{GPi} (t)=H(sin({2πt \over ρ_I}) )×[1-H(sin({2π(t+δ_I ) \over ρ_I} ) )]$$,其中, ```katex H(t)=\begin{dcases} 1, &t>0 \\ 0, &t \leqslant 0 \end{dcases} ``` 即$$s_{GPi}$$是一个占空比为$$δ_I\over ρ_I$$ 的方波,也就是说,$$GPi$$对thalamus的输入是一个特定频率的脉冲刺激,这与PD患者的震颤频率类似。RT模型对正常人、PD患者和DBS作用于STN后PD患者BG系统中各核团的膜电位变化进行了模拟。模拟结果表明,正常状态下的thalamus细胞对绝大部分的SMC输入都有反应,如下图所。 ![](/Uploads/Editor/2023-02-08/63e35dbcb2690.png?h=380#border#pic_center) PD状态的thalamus细胞只能对一部分SMC输入有反应,如下图所示。 ![](/Uploads/Editor/2023-02-08/63e35dfb6f9b2.png?h=380#border#pic_center) DBS作用于STN后,PD状态的thalamus细胞对每个SMC输入都有反应,如下图所示。 ![](/Uploads/Editor/2023-02-08/63e35e4b5bd86.png?h=380#border#pic_center) 我们将采用上述模型利用NNB进行神经元模拟及神经网络搭建。 ## 脉冲神经网络构建 ### 准备事项 登录[NeuNetBuilderCloud](https://nimibrain.cuc.edu.cn/nnb/#/NNBuilder "NeuNetBuilderCloud") ### 构建正常人的帕金森相关脑区 单击【New】按钮创建新的项目,输入项目名称和项目描述后保存。 #### 构建基本脑区 帕金森相关脑区神经网络共包含16个GPe神经元,16个STN神经元,16个GPi神经元和2个thalamic (TC)神经元,每个STN神经元接收2个GPe神经元的抑制性输入,每个GPe神经元接收3个STN神经元的兴奋性输入以及两个其他GPe神经元的抑制性输入,每个GPi神经元有接收1个STN神经元的兴奋性输入,每个TC神经元接收8个GPi神经元的抑制性输入,同时接收一个外界兴奋性刺激神经元(EX)输入。 构建步骤如下: **1. 创建神经元区域** 单击工具栏上的【+】按钮,弹出【Add Area】的窗口,如下图: ![添加区域以及层](/Uploads/Editor/2023-02-10/63e5ac48556d6.png?h=400#border#pic_center "添加区域以及层") 其中参数设置如下: + Area Name : STN + Layer Name : L1 + Layer GridX : 200 + Layer GridY : 20 **2.为层添加神经元** 在左侧树形结构区域中选中 **STN-->L1**,然后单击工具栏中的附加神经元按钮: ![](/Uploads/Editor/2023-02-10/63e5ae56c6036.png?#border#pic_center) 在Public列表中选择神经元模型 **STN_2002**,如下图 ![](/Uploads/Editor/2023-02-10/63e5ae8028d7e.png?h=400#border#pic_center) 相关参数设置为: + Neuron Number : 16 + Distribuition : Uniform + Number of Rows : 1 操作完以上步骤时,可以看到界面上显示的神经网络如下图: ![](/Uploads/Editor/2023-02-10/63e5b128dc49d.png?#border#pic_center) 接下来重复以上步骤分别创建 GPe,GPi,TC,EX区域的神经网络,其相对应的参数如下: + GPe区域 + Area Name : GPe + Layer Name : L1 + Layer GridX : 200 + Layer GridY : 20 + 附加神经元 : **GP_2002** + Neuron Number : 16 + Distribuition : Uniform + Number of Rows : 1 + GPi区域 + Area Name : GiP + Layer Name : L1 + Layer GridX : 200 + Layer GridY : 20 + 附加神经元 : **GP_2002** + Neuron Number : 16 + Distribuition : Uniform + Number of Rows : 1 + TC区域 + Area Name : TC + Layer Name : L1 + Layer GridX : **40** + Layer GridY : 20 + 附加神经元 : **TC_2002** + Neuron Number : **2** + Distribuition : Uniform + Number of Rows : 1 + EX区域 + Area Name : EX + Layer Name : L1 + Layer GridX : **40** + Layer GridY : 20 + 附加神经元 : **CCP_1C_Class1** + Neuron Number : **2** + Distribuition : Uniform + Number of Rows : 1 经过以上步骤的创建,界面上显示的神经网络类似下图: ![](/Uploads/Editor/2023-02-10/63e5b3a55cd38.png?#pic_center#border) 可以通过选中某一区域进行调整位置,便于观察。 ![](/Uploads/Editor/2023-02-10/63e5b3f058cfd.png?#border#pic_center) #### 创建突触连接 1. 选中神经元 STN-->L1-->STN_2002,可以在左侧树形结构中选中,也可以直接单击神经网络环路显示区域中的神经元: ![](/Uploads/Editor/2023-02-10/63e5b5470bf28.png?#border#pic_center) 2. 单击工具栏中的创建连接按钮: ![](/Uploads/Editor/2023-02-10/63e5b5d27622c.png?#border#pic_center) ![](/Uploads/Editor/2023-02-10/63e5b603a7d19.png?h=400#border#pic_center) 在窗口中依次选择 Pre-Area和Pre-Layer后在**Setting**中填入相应参数。最后单击**Create**按钮即可完成创建。 此处的参数如下: + Pre-Area : GPe + Pre-Layer : L1 + Pre-Synaptic : Simple + Receptors : Simple EPSP/IPSP + Projection: R;-12;13;-30;30 + Rate : 1 + Weight Distribution : U + Max Number : 100 创建连接完成后,即可看到界面中显示如下: ![](/Uploads/Editor/2023-02-10/63e5b7e70729c.png?h=400#pic_center) 可以看到 STN与GPe区域之间建立了连接,神经元之间有连接线进行连接,六边形图形表示为**Simple**类型连接。单击六边形,或从左侧树形结构中选中突触连接可以对该突触连接进行进一步的参数调整。左侧树形结构的选择路径为:STN-->L1-->STN_2002->Soma-->Synaptic Inputs-->GPe/L1. 3. 修改**Presynaptic**和**Receptor**属性 可以进一步选择突触连接节点下的**Presynaptic** , 在展开的属性窗口中调整**NTAmount**值为**10** 然后选中突触连接节点下的**Receptor0**,在属性窗口中调整 **Gmax** 值为1,**Erev**值为 -100. 设置方式如下图: ![](/Uploads/Editor/2023-02-10/63e5e456ce514.png?h=400#border#pic_center) 至此由GPe-->STN的突触连接算是创建并设置完毕。 4. 按照以上3个步骤分别创建STN-->GPe,GPe-->GPe, GPe-->GPi , STN-->GPi, GPi-->TC, EX-->TC 这些突触连接的创建时需要填写的参数如下: + STN-->GPe,选中**GPe**中的神经元后进行创建 + Pre-Area : STN + Pre-Layer : L1 + Pre-Synaptic : Simple + Receptors : Simple EPSP/IPSP + Projection: R;-15;15;-30;30 + Rate : 1 + Weight Distribution : U + Max Number : 100 + Presynaptic + NTAmount : 10 + Receptor0 + Gmax : 0.3 + Erev : 0 + GPe-->GPe,选中GPe中的神经元后进行创建 + Pre-Area : GPe + Pre-Layer : L1 + Pre-Synaptic : Simple + Receptors : Simple EPSP/IPSP + Projection: R;-15;15;-30;30 + Rate : 1 + Weight Distribution : U + Max Number : 100 + Presynaptic + NTAmount : 10 + Receptor0 + Gmax : 1 + Erev : -80 + GPe-->GPi,选中**GPi**中的神经元后进行创建 + Pre-Area : GPe + Pre-Layer : L1 + Pre-Synaptic : Simple + Receptors : Simple EPSP/IPSP + Projection: R;-3;3;-30;30 + Rate : 1 + Weight Distribution : U + Max Number : 100 + Presynaptic + NTAmount : 10 + Receptor0 + Gmax : 1.1 + Erev : -100 + STN-->GPi,选中**GPi**中的神经元后进行创建 + Pre-Area : STN + Pre-Layer : L1 + Pre-Synaptic : Simple + Receptors : Simple EPSP/IPSP + Projection: R;-3;3;-30;30 + Rate : 1 + Weight Distribution : U + Max Number : 100 + Presynaptic + NTAmount : 10 + Receptor0 + Gmax : 0.2 + Erev : 0 + GPi-->TC,选中**TC**中的神经元后进行创建 + Pre-Area : GPi + Pre-Layer : L1 + Pre-Synaptic : Simple + Receptors : Simple EPSP/IPSP + Projection: R;-10;10;-30;30 + Rate : 1 + Weight Distribution : U + Max Number : 100 + Presynaptic + NTAmount : 10 + Receptor0 + Gmax : 0.04 + Erev : -85 + EX-->TC,选中**TC**中的神经元后进行创建 + Pre-Area : EX + Pre-Layer : L1 + Pre-Synaptic : Simple + Receptors : Simple EPSP/IPSP + Projection: R;-3;3;-30;30 + Rate : 1 + Weight Distribution : U + Max Number : 100 + Presynaptic + NTAmount : 10 + Receptor0 + Gmax : 0.1 + Erev : 0 以上步骤执行结束后,界面中应该出现以下神经网络图: ![](/Uploads/Editor/2023-02-10/63e5bdf345e21.png?h=400#border#pic_center) #### 设置Stimulator 目前每个神经元模型上都自带了Stimulator,可以在左侧的项目树形结构上看到。例如STN区域上STN_2002神经元上的Stimulator的位置为STN-->L1-->STN_2002-->Soma-->Stimulator.默认状态下Stimulator是启用状态的,这是为了方便观测单个神经元的活动情况。在本项目中,我们不需要为所有的神经元都添加Stimulator,所以这里需要禁用掉部分神经元的Stimulator。禁用Stimulator的方式可以参考下图: ![](/Uploads/Editor/2023-02-10/63e5e0b4bf5bc.png#border#pic_center) 启用Stimulator方式也可以使用这种方式进行。 目前需要禁用的Stimulator有STN-->L1-->STN_2002-->Soma , GPe-->L1-->GP_2002-->Soma, TC-->L1-->TC_2002-->Soma. 需要启用Stimulator的有 GPi-->L1->GP_2002-->Soma , EX-->L1-->CCP_1C_Class 1-->Soma. 其中GPi-->L1->GP_2002-->Soma-->Stimulator的属性参数设置如下: + Start Time : 0 + Mode : 0 + Duration : 10000 + MaxCurrent : 3 + MinCurrent : 0 + Frequency : 2 其中EX-->L1-->CCP_1C_Class 1-->Soma-->Stimulator的属性参数设置如下: + Start Time : 0 + Mode : 0 + Duration : 10000 + MaxCurrent : 0.03 + MinCurrent : 0 + Frequency : 2 经过以上步骤,Stimulator的设置已经完成。目前距离完成项目搭建仅剩一步之遥。 #### 设置监听神经元 目前神经网络的结构已经完成,现在为了方便为神经网络的运行进行观测,我们选定若干神经元进行监测。 在神经网络环路展示区域,我们将鼠标移动到某个神经元上,当出现蓝色圆形图形时,双击鼠标即可完成选中。如下图: ![](/Uploads/Editor/2023-02-10/63e5f0b5676c1.png#pic_center) 选中状态下的神经元将会变成红色。这里我们在每一个层上选中一个神经元,如下图: ![](/Uploads/Editor/2023-02-10/63e5f12def940.png#pic_center) #### 运行神经网络 在LabSetting中设置RunCourse为8000,意为每次神经网络的运行将持续8秒。如下图: ![](/Uploads/Editor/2023-02-10/63e5f1d548f42.png#border#pic_center) 单击导航栏中的【Start】按钮即可启动网络的运行。 #### 仿真结果分析 运行一个RunCourse结束后,将在SpikeTrainWindow中显示选中神经元的活动信息,如下图: ![](/Uploads/Editor/2023-02-10/63e5f30f10ea3.png#pic_center) 这里看到上图中有很多蓝色线条,这是因为蓝色线条对应的数值较大,在绘制时干扰了我们需要正常分析的数值。这时我们可以在LocaSetting中设置线条展示的缩放值,如下图: ![](/Uploads/Editor/2023-02-10/63e5f37fe6834.png?h=250#border#pic_center) 设置完成之后就可以看到较为清晰的Spike图像,如下图: ![](/Uploads/Editor/2023-02-10/63e5f3c898b17.png?pic_center) 在本项目中,我们重点关注TC区域以及EX区域神经元的Spike对应情况。这里我们可以看到,在上图中,正常人的TC区域的神经元与EX区域的神经元的Spike几乎是一一对应的,这表明TC可以很好的继承兴奋性输入,并将这个输入忠实的传递到大脑皮层。 ### 构建帕金森病人的相关脑区 帕金森病人的相关脑区与正常人的结构基本一致,但相比于正常人,PD患者具有GPe至STN的抑制性连接减弱,STN至GPe的兴奋性连接增强,STN至GPi的兴奋性连接增强,GPe至GPi的抑制性连接减弱,GPi至TC的抑制性连接增强等特点,如下图: ![](/Uploads/Editor/2023-02-10/63e5f4edc1bc4.png?h=400#border#pic_center) 在本次模拟中,正常人的突触连接强度为:$$g_{(GPe→STN)}=1,g_{(STN→GPe)}=0.2,g_{(GPe→GPe)}=1,g_{(STN→GPi)}=0.2,g_{(GPe→GPi)}=1.1,g_{(GPi→TC)}=0.04$$;PD患者的突触连接强度为:$$g_{(GPe→STN)}=0.9,g_{(STN→GPe)}=0.3,g_{(GPe→GPe)}=1,g_{(STN→GPi)}=0.3,g_{(GPe→GPi)}=1,g_{(GPi→TC)}=0.06$$。 打开我们将刚才创建好的正常人的神经网络,单击导航栏中的【Net File】下载下来,然后单击导航栏中的【LoadNet】按钮,加载我们刚才下载下来的神经网络文件,这里我们需要修改一下 Project Name 以及 Description , 然后单击【Create】按钮,我们就完成了对神经网络项目的复制操作。 接下来我们对该网络进行一些修改。这里我们修改以下突出连接的Receptor中的Gmax属性。 GPe-->STN:Gmax-->0.9 ; STN-->GPe: Gmax-->0.3 ; STN-->GPi: Gmax-->0.3; GPe-->GPi: Gmax-->1; GPi-->TC: Gmax-->0.06,其余参数不变。 单击导航栏【Start】按钮,运行结果如下图: ![](/Uploads/Editor/2023-02-10/63e5f8654fb0f.png#pic_center) 在上图中,我们可以看到,TC区域与EX区域的Spike对应并不整齐,也就是说,TC无法很好地继承兴奋性输入,也就无法忠实的把输入信息传递到大脑皮层。 ### 构建模拟DBS效果的神经网络 我们可以在帕金森病人脑区的神经网络的基础上修改来创建可以模拟DBS效果的神经网络。我们可以仿照上面的步骤来复制帕金森病人脑区的神经网络。 在复制的神经网络上,我们进行如下修改: 1. 启用 STN区域神经元的Stimulator。 2. 修改STN-->L1-->STN_2002-->Soma-->Stimulator上的相关参数如下图: ![](/Uploads/Editor/2023-02-10/63e5fa1c09ab9.png?h=400#border#pic_center) 单击【Start】,运行完成之后即可看到仿真结果如下图所示: ![](/Uploads/Editor/2023-02-10/63e5fa97acc55.png#pic_center) 在上图中我们可以看到: 给STN强刺激,模拟DBS的效果,STN的活动非常规律(第一行),TC(第四行)和EX(第五行)的spike几乎一一对应,TC可以很好的继承兴奋性输入,并将这个输入忠实的传递到大脑皮层。 ### 仿真结果对比 正常人: ![](/Uploads/Editor/2023-02-10/63e5f3c898b17.png?pic_center) 帕金森病人: ![](/Uploads/Editor/2023-02-10/63e5f8654fb0f.png#pic_center) 模拟DBS效果: ![](/Uploads/Editor/2023-02-10/63e5fa97acc55.png#pic_center)